W latach 1519–1524 Hernán Cortés z oddziałem 500 żołnierzy podbił i opanował terytorium państwa Azteków. Swój sukces zawdzięczał głównie specyfice imperium azteckiego, gdzie w ramach imperium istniały miasta-państwa, które miały pewne synonimy niepodległości (władza) i płaciły coroczny trybut władcom Trójprzymierza, oraz zbiegowi okoliczności związanemu z wierzeniami Azteków. Przybycie Corteza zbiegło się z czasem oznaczonym na powrót bóstwa azteckiego Quetzalcoatla i za nie początkowo Cortez był brany. Fakt, iż Hiszpanie dysponowali końmi, które były wcześniej Aztekom nieznane, nie miał aż takiego znaczenia, jak się do niedawna sądziło. Hiszpanom pomogły podbite przez Azteków ludy, które bardziej nienawidziły Azteków niż obcych przybyszów. Posiłki indiańskie liczyły kilka tysięcy wojowników. Ostatnim tlatoani był heroiczny obrońca Tenochtitlán Cuauhtemoc, który został zamordowany przez Hiszpanów w lutym 1525 w kraju Majów-Chontal zwanym Acalan (lub Hueymollan w języku nahuatl). W roku 1545 i 1576 wybuchły dwie epidemie (nah. cocoliztli) duru rzekomego, które doprowadziły do śmierci 80% Azteków. W czasie najazdu konkwistadorów Aztecy stali na bardzo wysokim poziomie rozwoju, jak na kulturę będącą na poziomie epoki kamienia. Metali (złota, miedzi, brązu) używali tylko do produkcji ozdób, a nie narzędzi. Ich największe miasto osiągało do 300 tysięcy mieszkańców.